Alnylam Pharmaceuticals是开发RNAi(RNA干扰)药物的领导者，手握全球两款已上市的RNAi药物。2018年，该公司的Onpattro(patisiran)获美国和欧盟批准，成为了全球首个获批的RNAi药物，用于成人遗传性转甲状腺素蛋白(hATTR)淀粉样变性引起的周围神经病变(多发性神经病, polyneuropathy)。

　　 就在上个月，该公司的Givlaari(givosiran)获得美国FDA批准用于治疗急性肝卟啉症(AHP)成人患者，成为全球第二个获批的RNAi药物。相比于第一个上市的Onpattro应用的毒性较大的脂质体递送技术，Givlaari是采用Alnylam公司的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发的RNAi药物，该技术可使皮下给药具有更强的效力和持久性。同时，Givlaari也是使用该技术开发并上市的第一款产品。

　　 ▲两款已上市的RNAi药物

　　 该公司正在四个疾病领域大力发展创新的RNAi药物：遗传疾病、心脏代谢疾病、肝感染性疾病，以及中枢神经系统(CNS)和眼部疾病。

　　 又有两款RNAi药物来了？

　　 第二款RNAi药物才刚刚推向市场，现在，Alnylam已经为下一个准备好了。

　　 周二，该公司宣布其研究性RNAi药物lumasiran在一项针对超罕见肾脏疾病患者的III期研究中取得了成功，并计划于2020年初在美国和欧洲提交上市申请。

　　 原发性高草酸尿症I型(PH1)是一种超级罕见病，由过量的草酸生成导致肾衰竭，具有显著的发病率和死亡率，目前尚无批准的治疗方法。Lumasiran是一种皮下注射RNAi药物，搭载了ESC-GalNAc递送平台，靶向编码肝脏中乙醇酸氧化酶(glycolate oxidase, GO)的HAO1基因的mRNA，通过降低GO的表达来降低肝脏草酸盐的产生。

　　 ▲Lumasiran的作用机制（图片来源：Alnylam）

　　 此次公布的结果显示，ILLUMINATE-A III期研究达到了其主要疗效终点和全部次要终点。这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，在全球八个国家16个临床中心入组了30例年龄≥6岁的PH1患者。具体来说，与安慰剂相比，lumasiran在3至6个月的24小时尿草酸盐排泄达到了主要疗效终点。该研究还在全部六个次要终点上取得了统计学上显著的结果。Lumasiran也展示了令人鼓舞的安全性和耐受性。该研究的完整结果将在2020年3月31日在荷兰阿姆斯特丹举行的OxalEurope国际大会上公布。

　　 目前，Alnylam正在开展另外两项全球性III期研究，以扩大lumasiran的覆盖范围，其中一项针对6岁以下的PH1患者，另一项针对伴有晚期肾病的所有年龄段患者。

　　 Lumasiran是Alnylam第三款全资拥有的RNAi疗法。如果一切顺利，Alnylam有望在2020年底之前将其商业化产品的总数增加至4款。

　　 还有一款是与The Medicines Company(简称：MDCO)合作开发的inclisiran。早在2013年，MDCO公司就和Alnylam签订协定，合作推进inclisiran的研发。根据该协议的条款，Alnylam完成inclisiran临床前研究和I期临床研究，由MDCO领导并资助其II期之前的开发以及潜在的商业化。上个月，诺华(Novartis)刚以97亿美元收购了MDCO公司。

　　 Inclisiran是一种RNAi疗法，通过RNA干扰技术特异性靶向细胞内PCSK9合成，以帮助清除血液中的坏胆固醇。几个月前，MDCO公司公布了inclisiran的综合临床数据，其中涉及3600多名ASCVD(动脉粥样硬化性心血管疾病)和FH(家族性高胆固醇血症)的高危患者。在全部试验中，inclisiran均表现出有效且持久的LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)降低，并具有良好的安全性和耐受性。此外，inclisiran可在患者常规治疗期间进行给药，给药周期为每年两次，有助于改善患者依从性，并持续性降低LDL-C水平。

　　 MDCO公司预计在年底前向美国提交该药的监管申请，并于2020年第一季度在欧洲提交监管申请。据悉，全世界有超过5000万的二级预防患者患有ASCVD或FH，并且未达到LDL-C的目标，仍处于发生心血管事件的较高风险中。而一流的siRNA生物学机制可实现每年两次的独特皮下给药方案，并无缝整合到常规的医疗就诊中，从而有可能改善患者依从性和预后治疗。

　　 紧随其后的是Alnylam与赛诺菲(Sanofi)合作的血友病项目fitusiran。Alnylam最初于2014年授予赛诺菲在北美和西欧以外地区获得其罕见遗传疾病项目的权利。然而，赛诺菲在评估了Alnylam在2017年底提交的lumasiran的I/II期数据后，迅速决定保持观望。2018年3月，赛诺菲拒绝了获得lumasiran的权利。同时，Alnylam重新获得了patisiran的全球权利，而赛诺菲则获得了fitusiran的全球权利。

　　 目前，fitusiran正处于III期临床开发当中，用于治疗A型和B型血友病患者，不限有无凝血因子抑制剂。

　　 RNAi领导者面临竞争

　　 Alnylam引领了RNAi领域，仅在今年，它的第二款产品Givlaari(givosiran)在美国获得了上市许可，更早的4月份，它在结束与赛诺菲合作的研究和产品选择阶段后，与再生元(Regeneron)签署了一项广泛的研发协议，获得总计高达8亿美元的预付款。根据协议，Alnylam将与再生元独家合作，发现专门治疗眼部和中枢神经系统疾病(CNS)的RNAi药物，该合作还包括一些旨在靶向肝脏表达基因的RNAi项目。

　　 竞争可能很快会出现。Dicerna Pharmaceuticals也有一款针对PH的RNAi药物处于后期测试阶段。I/II期结果显示，18例接受DCR-PHXC治疗的患者中，14例患者尿草酸盐水平达到或接近正常，该水平是肾结石的危险因素。

　　 DCR-PHXC是目前唯一一款用于治疗所有类型原发性高草酸尿症(PH)的RNAi药物，它采用Dicerna独创的GalXC技术平台，可选择性地沉默肝脏中的乳酸脱氢酶A(LDHA)，阻断过量草酸盐的产生。

　　 比Dicerna走得更远的是Allena Pharmaceuticals，该公司正在II期试验中测试草酸脱羧酶口服制剂ALLN-177，瑞典生物技术公司OxThera目前正在招募患者参加其基于细菌的生物制剂Oxabact的III期试验。

　　 这一系列的临床发展对于目前治疗选择很少的患者来说是好消息。Alnylam说，目前还没有批准用于PH1的药物，尽管“一小部分”患者对维生素B6治疗有反应。该公司估计在美国和欧洲有3000到5000人患有这种疾病。“当多家公司解决了一个问题，问题会得到更好的解决，”Alnylam总裁Barry Greene周一在声明发布前接受采访时说。

　　 参考出处：

　　 https://www.businesswire.com/news/home/20191217005160/en/Alnylam-Reports-Positive-Topline-Results-ILLUMINATE-A-Phase

　　 https://www.biopharmadive.com/news/alnylam-lumasiran-study-success-fda-filing/569179/

　　 https://www.fiercebiotech.com/biotech/alnylam-preps-next-filing-as-rare-kidney-disease-med-aces-phase-3